医療レーザー理論の新展開 ～選択的光熱融解理論から現代まで～
はじめに
僕の専門の医療レーザーについても、歴史をよくブログにアップしていましたが、最近の進化が素晴らしいので、ちょっとアップデートしようと思います。
https://clinic-f.com/history/?fbclid=IwY2xjawJNpYdleHRuA2FlbQIxMAABHbQlSt61qx9R-97HbbqZM7RVo1bEMHRte2e_455qBBdLQuGggiYQVo2mhA_aem_Yqx1C9LUdkU3hfOZsNz7jw
1983年、米国のRox AndersonとJohn Parrishが選択的光熱融解（Selective Photothermolysis）理論を提唱し、特定の色素（クロモフォア）に選択的に吸収される波長のレーザー光を適切な短パルスで照射することで、周囲組織への損傷を最小限に抑えつつ標的組織のみを熱破壊できることを示しました。この画期的理論はScience誌に発表され（1983年、220巻、524–527頁）、血管腫や色素性病変の治療に革命をもたらしました。それから40年余り、医療レーザーの理論は各分野で大きく進展しています。本報告では、選択的光熱融解理論以降のレーザー医学の理論的発展を振り返ります。新たな理論フレームワークの提唱、波長やパルス幅・クロモフォアに関する理解の深化、ナノレベルでの相互作用の知見、光音響効果や光力学療法、光遺伝学など新分野の理論的基盤、さらに皮膚科・眼科・腫瘍・神経・疼痛治療といった臨床領域での応用と理論の深化について、特に近年10年のトレンドやブレイクスルーに焦点を当てて概観します。
選択的光熱融解理論：出発点とその意義
選択的光熱融解理論は、「適切な波長の光を標的のクロモフォアに吸収させ、標的の熱緩和時間以下の短いパルスで照射することで標的のみを熱変性させる」というシンプルかつ強力な概念です。例えば、ヘモグロビンに吸収される577nm付近のパルス染料レーザーを数百マイクロ秒以下のパルス幅で照射すれば、拡張した血管病変（ポートワイン血管腫）だけを凝固壊死させ、表皮や周囲組織への瘢痕化を最小限にできます。この理論はその後のレーザー皮膚治療の指針となり、「必要な深達度に届く波長」「標的サイズに見合ったパルス幅」「十分なエネルギー密度」という3要素がレーザー治療計画の基本原則として確立しました。 当初のSelective Photothermolysis論文では、豚皮膚での実験を通じて特定色素への選択的損傷が実証され、以後レーザー医学は「狙った組織だけを破壊する精密外科」の時代に突入しました。1980年代後半から1990年代にかけて、この理論に基づき様々な装置や適応症が開発され、太田母斑や刺青除去のQスイッチレーザー、網膜光凝固、脱毛レーザーなどが次々と臨床導入されました。
新たな理論フレームワークの登場
選択的光熱融解理論の拡張も試みられました。2001年にはAltshulerらとAndersonによって**「拡張選択的光熱融解理論」がLasers in Surgery and Medicine誌で提唱されています（2001年、29巻5号、416–432頁）。これは、色素の分布が不均一な標的（例えば毛包では毛幹にメラニンが集中し、破壊すべき毛包幹細胞層とは位置がずれている場合など）において、色素からの熱拡散を利用して標的を破壊する概念です。従来の理論では「パルス幅は標的の熱緩和時間以下」が原則でしたが、拡張理論では色素部位の温度上昇を抑えつつ十分な熱拡散を得るために、熱緩和時間を上回る長いパルス幅でも効果的になり得ると示されました。実際、毛包に対する実験では30～400msの広いパルス幅範囲で損傷サイズがあまり変わらないことが報告され、毛の光脱毛では従来想定より長いパルス（例えば100ms程度）も有効・安全であることが理論づけられました。この知見は「毛をゆっくり加熱して調理する（hair cooking）」とも表現され、長パルスダイオードレーザーの脱毛（いわゆる蓄熱式脱毛）の開発に繋がりました。
さらに2004年にはMansteinら（Andersonも参加）により「フラクショナル光熱融解（Fractional Photothermolysis）」の概念が発表されました（Lasers in Surgery and Medicine誌, 2004年, 34巻5号, 426–438頁）。フラクショナル理論では、レーザービームを多数の極小径ビームに分割し、皮膚に点状の微小熱損傷域（Microscopic Treatment Zones; MTZ）を格子状に形成します。こうすることで、損傷部の周囲に未照射の正常組織を残し、そこからの迅速な治癒（上皮化やコラーゲン再生）が得られることが判明しました。100µm径・深さ数百µmのMTZが一日で表皮修復し、真皮リモデリングが誘導される現象は、従来のアブレーティブ（全層剥脱）レーザーとノンアブレーティブ（真皮加熱のみ）レーザーのギャップを埋める新発想でした。フラクショナルCO₂レーザーやEr:YAGレーザーが、この理論を基に皮膚若返りや瘢痕治療に応用され、大きな臨床効果を上げています。
このほか、「選択的光機械破壊」とも言える理論フレームワークも議論されました。超短パルスレーザー（ピコ秒～フェムト秒領域）は極めて高いピークパワーによりプラズマ形成や光音響衝撃を誘発し、熱より機械的手段で組織を破壊します。例えばフェムト秒レーザーは物質中での非線形吸収によってプラズマを生じ、局所的な光誘起撃力で組織をサブミクロン精度で切開できるため、「光によるナイフ」として角膜内切開や脳組織内操作に理論基盤を与えました。またQスイッチレーザーによる刺青粒子破砕は熱というより衝撃波効果が支配的であり、選択的光熱融解理論の延長上に選択的光機械的融解の考え方が生まれたとも言えます。こうした新フレームワークは、従来の「熱」に加えて「機械」「光化学」といったレーザー作用モードを組み合わせて考える端緒となりました。
波長・パルス幅・クロモフォアに関する理解の深化
レーザー治療の三要素（波長・パルス幅・クロモフォア選択）は、この数十年でさらに体系的に理解されるようになりました。波長選択の面では、標的深度や組織の光学特性を踏まえた最適波長の考察が進みました。例えば水は中赤外（2.9µmのEr:YAGや10.6µmのCO₂レーザー）で強吸収体であるため、皮膚や歯のアブレーティブな蒸散にはこれらの波長が選択されます。一方、メラニンやヘモグロビンは可視～近赤外で吸収ピークを持つため、浅部病変にはグリーンや黄色レーザー（532nm, 585nm等）、深部血管や毛根には弱い吸収だがより深達する近赤外レーザー（755nmアレキサンドライト、810nmダイオード、1064nm Nd:YAG）が用いられるようになりました。
特にNd:YAG 1064nmはメラニンの吸収が低い分、真皮深くの青色静脈や太い血管腫にも到達でき、「波長による浸達度の選択」という概念が定着しました。
近年では波長のチューナビリティも進み、ダイオードレーザーで様々な波長を発生したり、光学パラメトリック発振器（OPO）で最適波長を得る技術も理論的裏付けのもと進展しています。 パルス幅に関しては、選択的光熱融解理論の基本である「熱緩和時間との整合」が改めて細分類されました。標的サイズだけでなく、血流や熱拡散率なども考慮した「効果的加熱時間」の概念が導入され、例えば血管病変治療では数百マイクロ秒のパルスが毛細血管には適し、太い静脈にはミリ秒オーダーのパルスが必要といった具体的指針が蓄積されています。また前述の拡張理論により、毛包などでは熱緩和時間を超える長パルスの有用性も示されました。
一方で、ピコ秒レーザーの登場（2010年代）により、従来のナノ秒Qスイッチでは除去困難だった刺青の色素粒子がより細かく粉砕でき、治療回数の短縮が報告されています（例えば2015年前後の臨床試験で実証）。ピコ秒域では熱影響がさらに減少し、衝撃波による選択的破砕が主体となることから、適切なパルス幅選択の幅が拡大しました。 ターゲット・クロモフォアの理解も深化しました。体内の主要光吸収体としてヘモグロビン、メラニン、水の三者が知られていましたが、近年では脂肪に対する選択的加熱（1210nmや1720nm付近の脂肪酸吸収ピークを用いた脂肪融解レーザー）や、キサントフィルなど眼組織内色素に対する選択吸収も検討されています。また外来性のクロモフォアを用いる手法も発展しました。光力学療法では後述するように光感受性物質（ポルフィリン誘導体など）を投与してから特定波長を当てますし、金ナノ粒子など人工ナノ粒子を腫瘍に集積させてレーザー照射することで、体内には本来ない吸収源で選択的熱破壊を行うことも可能となりました。例えば金ナノシェルは近赤外光を強力に吸収して局所発熱するため、がん組織に取り込みレーザーを当てるナノフォトサーミアが研究されています。このように、天然色素から人工光吸収体まで含めたクロモフォア工学の視点でレーザー治療が語られるようになっています。
ナノレベルでのレーザー・組織相互作用
レーザーと生体組織の相互作用解析は、マクロからミクロへと視点が拡大しました。組織内で起きる瞬時の微小現象が、高速度カメラや計算機シミュレーションにより解明されつつあります。その一例が、レーザー誘起微小気泡や衝撃波の挙動です。ナノ秒Qスイッチレーザーがメラニン顆粒に照射された際、顆粒内部で急激な気化が起こり数µmのキャビテーションバブルが生じる様子が観察されています。こうした爆発的膨張と収縮が周囲細胞に機械的損傷を与え、刺青インクやメラニン顆粒を破砕する機序となります。
この光誘起空洞化現象は1980年代後半には既に指摘されていましたが、近年そのダイナミクスが詳細に解析され、熱損傷だけでは説明できない細胞構造の破片化や飛散が確認されています。 またフェムト秒レーザーによるプラズマ誘起アブレーションもナノスケールで理解が進みました。超高強度光は物質中の自由電子を雪崩的に増加させプラズマ状態を作りますが、この際発生する圧力は局所的には数千気圧にも達し、物質をサブミクロン単位で飛散させます。これは「非熱的アブレーション」として注目され、例えば角膜実質内で精密に組織切開するフェムト秒LASIKフラップ作成はこの原理を利用しています。プラズマ生成からクエンチまでのナノ秒スケールの物理過程がシミュレーションで解明され、光メスとしての安全域（エネルギー閾値と発生プラズマサイズの関係）も理論的に裏付けられました。
生物学的にもナノレベル現象への注目が高まっています。レーザー照射を受けた細胞では、温度上昇だけでなく光誘導遺伝子発現や細胞内シグナル伝達の変化が起こることが分かってきました。例えば低出力レーザーによる光生体刺激（Photobiomodulation）では、ミトコンドリア内のシトクロムCオキシダーゼが光受容体として働きATP産生が増加する結果、細胞増殖や組織修復が促進されます。この現象は創傷治癒や神経再生、疼痛緩和に関与しうることから、細胞・分子レベルの作用機序解明が進んでいます。さらに、光による細胞膜の一過的孔開大（光ポレーション）を利用し、薬物や遺伝子の導入効率を上げる技術も報告されています。
ナノ秒レーザーの衝撃波で細胞膜にナノスケールの孔を開け、外来物質を細胞内に送り込む理論は、ドラッグデリバリーの新手法として展開されています。 このように、レーザーと生体の相互作用はマクロな熱モデルから、ミクロな機械モデル、ナノな分子モデルまで多層的に理解が深まってきました。それぞれのスケールで得られた知見が合わさり、より安全かつ効果的なレーザー治療の設計が可能になっています。
光音響効果の理論的基盤
レーザー光による光音響効果は、近年とくにイメージング分野で脚光を浴び、その理論も大きく発展しました。光音響効果自体は、パルス光吸収による熱膨張が超音波（音波）を発生させる現象として古くから知られていましたが、2000年代以降、この原理を利用した光音響イメージング（Photoacoustic Imaging）が急速に発展しました。
光音響イメージングの基本理論は次のようなものです：
パルスレーザーを生体組織に照射すると、光エネルギーが組織内の吸収体（例えば血中ヘモグロビン）によって吸収され、一瞬の温度上昇と圧力上昇（熱弾性膨張）が起こります。この圧力波が音波（超音波）となって組織中を伝播し、それを超音波検出器で受信することで、元の光吸収分布を画像化できるというものです。光は組織内で散乱しやすく1mm程度でフォーカス限界に達しますが、音波は散乱が少なく数cm深くまで直進します。したがって光音響法では「光のコントラスト（吸収特性）」と「音の透過性」を組み合わせ、光では見えない深部組織を高解像度で可視化できるのです。2012年にはワシントン大学のLihong WangらがScience誌に総説を発表し、光音響トモグラフィーによって細胞小器官から臓器レベルまでマルチスケール・マルチコントラストのin vivoイメージングが可能になることを示しました（Science, 2012年3月23日号, 335巻, pp.1458–1462）。
光音響理論の進展により、実装上の工夫も生まれました。例えば光音響トモグラフィーでは、深部まで届くNIR光を用いて臓器全体の断層像を得たり、光の波長を変えてヘモグロビンの酸素化状態をマッピングしたりできます。光の波長多重と超音波アレイ検出を組み合わせることで、酸素飽和度マップや分子イメージを非侵襲に取得することが可能となりつつあります。
このような理論的裏付けのもと、現在では光音響造影剤（ナノ粒子や色素）も開発され、腫瘍の早期検出やリンパ節転移診断への応用研究が進んでいます。光音響効果は単なる診断だけでなく、収束超音波による治療へのフィードバック制御など治療分野とも融合しつつあり、その理論は今後さらに発展が期待されます。パルスレーザー照射により組織内の吸収体が超音波を発生し、それを検出して画像再構成する。
光力学療法（PDT）の進歩と基盤理論
光力学療法（Photodynamic Therapy; PDT）は、レーザー医学における光化学的アプローチの代表例です。概念自体は選択的光熱融解理論以前の1970年代から存在し、腫瘍に集積する光感受性物質と特定波長光、そして酸素の三者で活性酸素種を発生させ組織破壊する治療法として発展してきました。2003年にはHarvardのJainらがNature Reviews Cancer誌に総説を発表し、PDTが癌治療において外科・放射線・化学療法に次ぐ第4の治療モダリティになりつつあることを論じています（Nat Rev Cancer, 2003年5月号, 3巻, pp.380–387）。
PDT理論の要諦は、光感受性物質（光増感剤）が標的に選択的に取り込まれる性質を利用し、その吸収波長の光を照射して活性酸素（一重項酸素）を発生させる点です。活性酸素は周囲の細胞を酸化的に傷害し、アポトーシスや壊死を誘導します。熱ではなく化学反応による選択的細胞死であるため、コラーゲンなど支持組織を残しつつ腫瘍細胞だけを排除できる利点があります。理論的には光線量、光増感剤濃度、組織酸素濃度の三要素が治療効果を規定し、これらの最適化が研究されています。Nature Reviews Cancer総説でも触れられているように、PDTは頭頸部癌や肺癌、皮膚癌など多数のがん種で臨床試験が行われ、そのメカニズム解明も進みました。
特に近年はナノテクノロジーとの融合が理論面でも進んでいます。従来の光増感剤は低分子色素でしたが、ナノ粒子に光増感剤を担持したり、アップコンバージョンナノ粒子で深達性の高い近赤外光から可視光を発生させて腫瘍内部でPDT効果を出すなど、新理論に基づく手法が登場しました。また、PDTの副次的効果として抗腫瘍免疫の活性化が注目され、壊死した腫瘍から放出される抗原が免疫反応を誘導する「ワクチン効果」の理論も提唱されています。このようにPDTは「光＋化学＋免疫」の複合的視点で再評価され、理論的枠組みが拡充されています。
光遺伝学（Optogenetics）の登場と理論
2005年、Karl Deisserothらによる画期的研究（Nature Neuroscience, 2005年9月号, 8巻, pp.1263–1268）が発表され、光遺伝学（Optogenetics）という新たな概念が神経科学にもたらされました。
光遺伝学は、生体の特定の細胞（典型的には神経細胞）に、光感受性タンパク質（オプシン、例：チャネルロドプシン2）を遺伝子導入し、その細胞の活動を光でオンデマンドに制御する手法です。この技術は「特定のニューロン集団をミリ秒単位で光操作する」という長年の夢を実現し、神経回路網の機能解明に飛躍的進歩をもたらしました。
光遺伝学の理論的基盤は、生物発光タンパク質の分子光物理と遺伝子工学の融合です。チャネルロドプシン2（ChR2）は青色光（約470nm）で開口する陽イオンチャネルで、これをニューロンに発現させれば光パルス照射によって人工的に活動電位を発生させられます。逆に、黄色光感受性のハロロドプシン（NpHR）を発現させれば光照射でクロライドを流入させ活動を抑制できます。こうした「光で神経細胞のオン・オフを切り替える」理論は、従来の電極刺激や薬理操作より空間的・時間的に格段に精密であり、ミリ秒スケールで単一スパイクやシナプス伝達を制御できることが実証されました。
光遺伝学は2010年にNature Methods誌の「Method of the Year」に選ばれるなど国際的に評価され、以後、脳科学研究の標準技術となっています。 理論面でも、多くの知見が蓄積しました。光遺伝学の効果は光の波長・強度・照射パターン、オプシンの発現量・局在、対象細胞の膜特性などに依存します。モデル化では、光の散乱吸収による脳内光分布シミュレーション、オプシンの光開閉動態の定式化（4状態モデル）や、光刺激によるイオン電流変化の神経発火への影響が数理的に解析されています。その結果、効率的な光パルス列（例えば高頻度パルスでチャネル不活性化を防ぐなど）の設計指針や、複数波長で興奮と抑制を同時操作する多重光制御の理論が構築されました。
また工学的には、光ファイバーやLEDマトリックスを用いて脳深部でも局所的に光照射する手法、遺伝子プロモーター制御で細胞種特異的にオプシン発現させる戦略などが発展しています。 光遺伝学は単に神経活動を操作するだけでなく、近年では治療応用も模索されています。例えば視細胞を失った網膜にChR2や人工オプシンを発現させて光応答性を回復し視力を部分的に取り戻す試みが進み、2021年にはRetinitis Pigmentosa患者への部分視力回復の初報告（Nature Medicine誌）がなされました。また光で膵β細胞のインスリン分泌を調節したり、痛覚神経を抑制して疼痛を緩和したりといった応用研究も登場しつつあります。理論的には、治療として用いる際には長期発現や免疫反応の問題、組織への光送達効率や過熱リスク管理など考慮すべき点がありますが、光遺伝学の持つ細胞選択性と時間精度は次世代の生物医療技術として大きな可能性を秘めています。
皮膚科領域における応用と理論深化
皮膚科はレーザー治療の発祥の地であり、選択的光熱融解理論の恩恵を最も受けた分野です。その後の理論発展とデバイス改良も皮膚治療を牽引しました。
血管病変治療では、1980年代末にパルス染料レーザー(PDL)が開発され、ポートワイン血管腫や血管奇形の標準治療となりました。選択的光熱融解理論に沿って585nm/595nmの波長と450µs程度のパルス幅が設定され、表在性の拡張血管を選択破壊できます。2000年代にはより深部の静脈湖や青色血管にはNd:YAGレーザー(1064nm)を用いるなど、血管径・深さに応じた波長選択のアルゴリズムが確立しました。また冷却技術との組合せ理論も進み、表皮を冷却保護しつつ標的血管へ高エネルギーを与える手法（ダイナミッククーリング付きレーザーなど）が考案され、安全性と有効性が向上しました。
色素性疾患では、太田母斑や外傷性刺青に対しQスイッチレーザーが用いられ、メラニンや異物色素だけを選択的に破壊する治療が定着しました。ナノ秒台のQSルビーレーザー(694nm)やアレキサンドライトレーザー(755nm)はメラニン吸収が高く、真皮の真珠母細胞にも取り込まれた色素を除去できます。しかし従来は取りきれなかった刺青の緑色や黄色の色素、あるいは細かいサイズの色素について、近年ピコ秒レーザーが導入され改善が見られています。理論的には、ピコ秒級の短パルスにより色素粒子周辺での衝撃波が強まり、より細片化してマクロファージ排出されやすくなること、またメラニン以外の色素もメカニカルに破砕できることが背景にあります。実際、ピコ秒レーザーの臨床試験では従来より少ない回数で刺青除去が達成され、この結果は衝撃波物理の寄与を示唆しています。
脱毛レーザーも理論の進化に沿って進歩しました。1990年代に提唱された毛の選択的光熱融解では、毛包のメラニンに選択的に吸収される波長（当初は694nmルビー、後に755nmアレキサンドライトや810nmダイオードなど）と、毛包径に対応したパルス幅（数ミリ秒程度）が用いられました。その後、前述の拡張理論が導入され、毛包の場合は毛幹から毛包幹細胞への熱拡散時間を考慮した50～100ms程度の長パルスが有効との知見が得られました。これにより蓄熱式脱毛とも呼ばれる手法が生まれ、低フルエンス長パルスによって痛みを抑え確実に毛包を不活化することが可能となりました。さらに冷却や吸引技術との組み合わせで表皮ダメージを減らしつつ高エネルギーを毛根部に届ける工夫もなされています。
瘢痕治療・スキンリサーフェシングの分野では、フラクショナル光熱融解理論が大きな影響を与えました。従来のCO₂レーザーによる皮膚全層のアブレージョンは確実な効果がある反面、ダウンタイムや副作用が大きい課題がありました。フラクショナルレーザーでは、皮膚にドット状のマイクロ熱損傷カラムを作成し、周囲の正常組織からの治癒を促すため、瘢痕や肌質改善を低侵襲で段階的に行えます。理論的には、MTZの密度と深さを調整することで治療効果とダウンタイムのバランスをコントロールできます。2000年代後半から現在に至るまで、この手法はニキビ瘢痕、外傷瘢痕、光老化肌の治療に広く使われ、微小凝固がコラーゲン産生を誘導するメカニズムも生化学的に検証されています。
総じて皮膚科領域では、「選択性」と「低侵襲性」を両立する理論が追求され、その成果がデバイス進化と臨床結果に直結してきました。近年は光と他エネルギー（高周波RFや超音波）との組み合わせ理論なども登場し、より包括的な皮膚リモデリングが可能になる方向です。
眼科領域における応用と理論深化
眼科領域でもレーザーは早くから応用され、理論の進展が診療を支えてきました。特に網膜光凝固術は、選択的光熱融解理論の成立以前（1960年代）から確立していた治療ですが、その作用機序は選択的光熱融解と合致するものでした。眼底のメラニン（網膜色素上皮）とヘモグロビン（脈絡膜血液）がアルゴンレーザーやダイオードレーザー光を吸収し、局所的に熱凝固を引き起こします。糖尿病網膜症の汎光凝固では500nm前後の連続波レーザーが用いられてきましたが、近年はマイクロパルスレーザーによる「選択的網膜治療（Selective Retina Therapy; SRT）」の理論が提唱されています。これは網膜色素上皮細胞内のメラニン顆粒にのみ微小な気泡損傷を与え、光受容体など神経網膜を温存することを狙った手法です。ドイツの研究者らにより2006年前後から報告され、レーザーを数百ナノ秒の微小パルス列に分割して照射することでメラニン顆粒だけをサブレベルで破壊し、RPE細胞の生物学的反応（増殖や遊走）を誘導して網膜疾患を治療するという新たな選択性理論です。このSRTの理論モデルでは、メラニン粒子の熱膨張と気泡形成が鍵となり、その閾値エネルギーや最適パルス列について検討が進みました。
角膜・水晶体手術の分野でも、理論革新が実用を導きました。フェムト秒レーザーによる角膜屈折矯正手術（フェムトLASIKやSMILE）は、その超短パルスがもたらす無熱的な光分解の理論に基づいています。角膜実質内で局所的に高密度エネルギーを蓄積しプラズマを発生させると、組織がミクロン単位で分離されます。これによりメスでは難しかった精密なフラップ作成やレンチキュラ切除が可能となりました。水晶体手術にもフェムト秒レーザーが応用され、核硬化した白内障核を内部からレーザー分割する試みが理論化されています。
また、緑内障治療においては選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）が確立しました。SLTはメラニンを含む線維柱帯細胞に選択的にQスイッチレーザーを作用させ、組織リモデリングで房水流出を改善する手法ですが、これは「選択的微小炎症誘導による組織再構築」という新しい理論的視点を提供しました。従来型ALTが広範な凝固を起こすのに対し、SLTは軽微な細胞応答に留めることで組織を生かしつつ機能改善を図るものです。
眼科では他にも光線力学的療法（PDT）が加齢黄斑変性の治療に導入されました。ビスダイン（ベルトポルフィリン）という光感受性色素を静注し、弱いレーザー光を網膜に当てることで脈絡膜新生血管を閉塞させます。この理論は前述のPDTと同じですが、眼科領域では低出力かつ選択的に脈絡膜の異常血管だけを閉塞し、網膜へのダメージを避ける工夫がなされています。こうした選択的閉塞の理論はその後、Indocyanine Greenなど他の色素と赤外レーザーを用いた手法にも応用されました。
総じて眼科では、「精密かつ選択的な処置で視機能を守る」ことが理論の中心にあります。レーザーの空間的精密さと時間的制御性を最大限活かし、微細な眼組織に対して必要最小限の作用を与える理論が追求されてきました。今後は光干渉断層計（OCT）などリアルタイムイメージングとレーザー治療を統合し、フィードバック制御下での視機能温存治療という新たな理論的枠組みも発展していくでしょう。
腫瘍領域における応用と理論深化
レーザーは外科手術的な腫瘍切除・焼灼だけでなく、光線力学療法や光免疫療法といった特殊な腫瘍治療にも使われます。腫瘍領域では、「いかに腫瘍組織を選択的に破壊し、正常組織を温存するか」が理論の命題となります。 上述したPDTは、腫瘍への選択的集積性を持つ光増感剤（例：5-ALA由来プロトポルフィリンIXやタラポルフィン）を用いて、局所光照射で腫瘍のみを壊死させる手法として確立しています。現在では食道癌や肺癌、脳腫瘍の一部、皮膚がん（有棘細胞癌やBowen病）などで承認され、有効性が示されています。PDT理論は腫瘍血管にも作用しうるため、腫瘍組織の虚血壊死も誘導できる点が特徴です。
また近年の理論研究で、PDT後には免疫細胞の浸潤が起こり全身抗腫瘍免疫が賦活化されることがわかり、これを増強する組合せ療法（PDT＋免疫チェックポイント阻害剤など）の可能性も議論されています。
さらに注目すべきは近赤外光免疫療法（Near-Infrared Photoimmunotherapy; NIR-PIT）です。2011年に米国NIHの小林久隆らがNature Medicine誌に発表したこの手法（2011年, 17巻12号, 1685–1691頁）は、「抗体に結合した光増感色素（IRDye700DX）にNIRレーザーを当てると、その結合した細胞だけを瞬時に壊死させる」という全く新しい機序を示しました。PITでは標的分子に対する抗体に光増感色素を結合させるため、標的細胞表面にその抗体が結合している場合のみ光で細胞死が誘導されます。光が当たっていない細胞や抗体の付着していない細胞は影響を受けないため、従来のPDTとは異なる選択性メカニズムとされています。実際、EGFRを標的としたPITでは、光照射部位のEGFR陽性腫瘍細胞のみ壊死し、他のEGFR陰性細胞や周囲組織にはダメージを与えません。この結果、PITは極めて副作用の少ない分子標的治療として期待され、頭頸部癌に対する治療が日本で承認（2019年）されるに至っています。
PIT理論の発展形として、免疫細胞の選択的除去にも応用されています。2016年には佐藤利奈らが制御性T細胞（Tregs）をPITで腫瘍局所から除去し、抗腫瘍免疫を高めることに成功しScience Translational Medicine誌に報告しました。抗CD25抗体にIR700を付加して腫瘍に照射することで、腫瘍内のTregsのみを枯渇させてCD8+T細胞やNK細胞の攻撃力を高め、照射した腫瘍のみならず遠隔転移巣まで縮小させる効果を示しています。これはPITの選択性原理を免疫療法に応用した新理論であり、光で免疫のブレーキ細胞だけを消去するという非常に巧みな戦略です。
外科的レーザー治療も引き続き発展しています。レーザーメスとしてのCO₂レーザーやNd:YAGレーザーは、内視鏡手術での止血切開や脳腫瘍の摘出補助（レーザー内視鏡下蒸散）に利用されてきました。2010年代にはレーザー焼灼による腫瘍アブレーションのリアルタイムMRIガイドが可能となり（Laser Interstitial Thermal Therapy; LITT）、脳や肝の深部腫瘍に光ファイバーを刺入して局所加熱壊死させる際、MR温度画像で監視・制御するという高度な手法も生まれています。これには、レーザー加熱の熱拡散方程式シミュレーションと実時間画像フィードバックという理論的基盤があり、安全域内で最大の腫瘍破壊を行う制御工学的アプローチとなっています。
神経・疼痛領域における応用と理論深化
神経領域では、前述の光遺伝学が基礎研究に革新をもたらしましたが、臨床応用としては機能的神経外科や疼痛緩和にレーザーが使われてきました。定位的レーザー海馬アブレーションは難治てんかんの治療に応用され、頭蓋内に挿入したレーザープローブで限局的に海馬を凝固し発作焦点を消去する手術が実施されています。これもMRIガイド下で熱分布をモニターする技術が理論背景にあります。
一方、低出力レーザー療法（Low-Level Laser Therapy; LLLT）または光生体調節（Photobiomodulation; PBM）は、神経再生や疼痛緩和における新たなアプローチとして注目されています。PBMは前述のように組織に対する非熱的な光作用を利用するもので、波長600–1100nm程度の低強度レーザーまたはLED光を照射すると、ミトコンドリア刺激を介して組織修復や抗炎症の効果が得られることが多くの実験で示唆されています。
例えばラット坐骨神経損傷モデルにおいて近赤外レーザーを当てると軸索再生が促進されたり、変形性関節症モデルで炎症サイトカインが減少するなどの報告があります。その理論は完全には解明されていませんが、光がシトクロムCオキシダーゼに吸収されることで細胞内ATPが増え、転写因子が活性化し、成長因子放出や炎症性分子の抑制につながると考えられています。実際、LLLTは疼痛クリニックでの慢性疼痛管理や、歯科領域での知覚過敏・顎関節症の痛み軽減に用いられ始めています。
近年のメタアナリシスでも、慢性頸部痛や腰痛にLLLTが有効との報告があり、作用機序の理論研究と併せて臨床手技としての地位を築きつつあります。 神経領域ではさらに、経頭蓋光刺激が脳機能に影響を及ぼす可能性も研究されています。頭蓋骨は光をほぼ通しませんが、近赤外光は数％透過するため、強力なNIRレーザーやLEDを用いて脳表にある皮質神経を刺激または抑制できないかという試みです。
動物研究では、光遺伝学的手法と組み合わせて特定ニューロンを興奮させ行動を変化させることに成功した例もあります。このように、神経・疼痛分野では「光による非侵襲的ニューロモデュレーション」という理論が徐々に現実味を帯びてきました。将来的には、パーキンソン病やうつ病など脳疾患に対し、光で神経ネットワークを調節する治療法が理論的に期待されています。
近年10年のトレンドとブレイクスルー
ここ10年ほどの間に、医療レーザー分野ではいくつものブレイクスルーが起こりました。まず、ピコ秒レーザーの商業化と普及は大きなトレンドです。皮膚科領域での刺青・シミ治療だけでなく、眼科のフェムト秒レーザー白内障手術や、歯科の硬組織加工への応用など、「ウルトラショートパルスレーザーの医療応用」が一気に加速しました。これに伴い、光誘起プラズマや衝撃波の生体影響に関する理解も深化し、超短パルスを安全に使うための閾値設定や照射パターン制御が洗練されています。
次に、光と免疫・分子治療の融合が顕著です。光免疫療法（PIT）は上述のように2010年代に台頭し、2020年代には実用段階に入りました。とりわけ、日本では頭頸部癌に対するPIT薬剤（セツキシマブ-IRDye700DX）が世界に先駆け承認され、臨床現場で成果を上げています。
さらに他の癌種や、T細胞など免疫細胞標的型PITも臨床試験が始まりつつあります。これはレーザー治療が全身療法（システミックセラピー）に関与する新局面であり、局所治療の枠を超えて生体システム全体に作用を及ぼすという意味で画期的です。
光音響技術の台頭も近年の重要トピックです。高解像度の光音響内視鏡や光音響マンモグラフィが試作され、腫瘍の診断精度向上に寄与し始めました。例えば乳癌の検出において、超音波にレーザーを組み合わせた光音響マンモグラフィは、従来検出が難しかった血管新生の情報を提供し得ると期待されています。これは「診断と治療のリアルタイム連携」への布石でもあり、将来的には光音響で得た情報を元に即座にレーザー治療パラメータを調整するといったスマートレーザー治療も視野に入っています。
また、AIとレーザー治療の接続もトレンドです。膨大な治療データを機械学習させ、患者個別の皮膚や眼の特性に合わせて最適なレーザー設定を提案する研究が進行中です。理論的には、生体の光学特性モデルと治療反応データを統合した予測モデルをAIが構築し、医師の判断を支援するものです。レーザー照射中にセンサーで反応を検知しフィードバックする自動制御システムも試作されており、レーザー治療の自動化・高精度化が今後のブレイクスルーとなるでしょう。
最後に、新奇なレーザー技術も見逃せません。例えば極端紫外光や軟X線を用いたナノ外科、テラヘルツ波レーザーによる非侵襲的生体計測、さらには量子レーザーの生体応用など、従来の医療レーザーの枠を超えた挑戦が行われています。これらはまだ黎明期ですが、理論面では既に可能性が議論され始めています。特にテラヘルツ波は水に強く吸収されるため深部までは届きませんが、皮膚表面のがん検出などに活用する理論研究があります。量子カスケードレーザーを用いたラマン分光で組織をリアルタイム診断し、そのままレーザーメスで切除するといった診断治療一体型レーザーも将来のブレイクスルーとして期待されています。
おわりに
本報告では、選択的光熱融解理論から始まった医療レーザー理論の発展を、主要なトピックごとに概観しました。1983年の原理提唱以降、レーザーと生体の相互作用に関する理解は飛躍的に深まり、熱、機械、光化学、光音響、光遺伝子といった多彩なキーワードが生まれました。それぞれの理論は独自に進化しつつも相互に影響を与え合い、現在のレーザー医学はこれらが統合された総合知と言えます。
例えば皮膚の若返り治療一つとっても、熱凝固理論（フラクショナル）、創傷治癒の生物学、光音響的評価、AIによる分析といった複数の理論の融合で最適化が図られています。 「新国際学会周遊記」の旅になぞらえれば、我々は光という名の乗り物に乗って、生体という未知の国を巡り、その土地土地の法則（理論）を学んできたと言えるでしょう。そして旅は現在も続いています。レーザー技術の進歩と新たな科学知見によって、理論の地図は日々書き加えられています。今後も、安全で効果的な医療レーザー応用のために、理論と臨床の対話が深化し、新たなブレイクスルーが生まれることでしょう。本稿が、その地図の一端を示すガイドとして、レーザー医学の更なる発展に寄与すれば幸いです。
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