医者に創造性は必要だ。でも「患者で試すこと」は創造性ではない

最近、医者という仕事はずいぶん窮屈になったなと思います。

保険診療では、使える薬も検査も適応もかなり細かく決められている。

さらに診療ガイドラインがあり、「この疾患ならまずこれ」「次はこれ」と標準治療が整備されています。

もちろん、これは悪いことではありません。

経験と勘だけに頼った診療を減らし、どこへ行っても一定水準以上の医療を受けられるようにした。

日本の医療の質を支えてきた重要な仕組みです。

ただ、その一方で医師の仕事が、

症状を見る → ガイドラインを見る → 推奨された検査をする → 推奨薬を処方する

というアルゴリズムに近づいているのも事実でしょう。

これだけなら、将来AIのほうが得意になるかもしれません。

だから僕は、これからの医師にはむしろ「創造性」が必要になると思っています。

ところが、ここにはひとつ大きな落とし穴があります。

ガイドラインから自由になることと、科学から自由になることは違う

最近、自由診療の世界では、エクソソーム、各種再生医療、さらにはメチレンブルー点滴など、まだ臨床的評価が十分に定まっていない治療が次々に登場しています。

僕は新しい治療そのものを否定するつもりはありません。むしろ新しいものは大好きです。

エクソソームを含むextracellular vesicle、つまり細胞外小胞は、細胞間の情報伝達を考えるうえで非常に面白い研究領域です。

実際、臨床応用も始まっています。

しかし2024年に発表された臨床試験のsystematic review and meta-analysisを読むと、安全性について有望なデータが出始めている一方で、対象疾患、EVの由来、製造法、投与量、投与経路など研究間の違いが大きく、まだ標準化された治療とは言えません。

Journal of Extracellular Vesicles, 2024;13:e12458 {38958077}。

再生医療も同じです。

「自分の細胞だから安全」
「再生医療だから副作用が少ない」

そんな単純な話ではありません。

未証明の幹細胞治療を受けた患者に起きた有害事象については、すでに多数の症例がレビューされています。

Bauerらは感染症、腫瘍形成、神経学的障害などを含む有害事象を整理しています。

Stem Cells Translational Medicine, 2018;7(9):676–685 {30063299}。

そこで僕が最近とても気になる言葉があります。

「まだエビデンスはありませんが、これからエビデンスを取っていきます」

という言葉です。

一見すると、とても科学的に聞こえます。

しかし、これは少し考えたほうがいい。

「これからエビデンスを取る」は免罪符ではない

本当にエビデンスを作るのであれば、研究仮説を立て、対象患者を決め、主要評価項目をあらかじめ設定し、有害事象を記録し、統計解析計画を作り、倫理審査を受ける。

そして重要なのは、

効かなかった場合も結果として残す。

そこまでやって初めて臨床研究です。

ところが、

「効くかもしれません」
「まだエビデンスはありません」
「でも自由診療なので数十万円です」

と患者さんに投与し、後から症例を集めて「研究しています」と言うのであれば、話はかなり違ってきます。

言葉を選ばずに言えば、患者さんがお金を払って参加する人体実験に近づいてしまう。

もちろん医学の進歩には、人を対象にした研究が不可欠です。

第I相試験だって広い意味では人体実験です。

しかし、研究として行われる人体実験と、治療として販売される未検証医療は全く違う。

ここは医学者として、きちんと区別しなければいけないと思います。

もうひとつ、最近耳にするようになったのがメチレンブルー点滴です。

メチレンブルーそのものは怪しい物質ではありません。

古くから医療で使われ、メトヘモグロビン血症などでは明確な薬理作用を持つ薬剤です。

さらにミトコンドリア電子伝達系への作用なども研究されており、基礎医学としては非常に面白い。

ここまではいいのです。

ところが、

ミトコンドリアに作用する。

だから細胞が元気になる。

だから若返る。

だから健康な人に点滴しよう。

となると、途中にかなり大きな橋が何本か抜けています。

しかもメチレンブルーは単なる「青い抗酸化物質」ではありません。

monoamine oxidase A、つまりMAO-Aを阻害する作用があります。

RamsayらはメチレンブルーによるMAO-A阻害を実験的に示し、SSRIなどのセロトニン作動薬との併用でセロトニン毒性を起こし得る薬理学的背景を報告しています。

British Journal of Pharmacology, 2007;152(6):946–951 {17721552}。

つまり、

「ミトコンドリアに良さそうだから美容点滴に」というほど軽い薬ではないのです。

医学の進歩は、最初はすべてエビデンスがない。

では、エビデンスのない治療は一切やってはいけないのか。

そんなことを言ったら医学は一歩も進歩しません。

世界初の治療には、当然ながらその時点でエビデンスなどありません。

大切なのは順番なのです。

仮説を立てる。
基礎研究をする。
毒性を調べる。
用量を考える。
倫理審査を受ける。
そして臨床試験をする。

この過程こそが、医学における創造性だと思います。

創造的な医療とは、思いついたものを患者さんに試すことではない。

新しい仮説を考え、それを科学のルールの中で証明していくことです。

ここを取り違えると、「先端医療」という言葉が何でも許してしまう魔法の言葉になってしまいます。

僕は保険診療と診療ガイドラインによって、医師から創造性が失われていくことには危機感があります。

でも同時に、強く思うことがあります。

ガイドラインから自由になることと、科学から自由になることは全く違う。

むしろ自由診療を行う医師ほど、保険というガードレールがないからこそ、自分自身でより厳しい科学的なガードレールを持たなければならないのではないでしょうか。

新しい医療に挑戦することは素晴らしい。

でも患者さんからお金をいただいて治療をする前に、一度だけ自分に問いかける必要がある。

これは本当に患者さんのための治療なのか。

それとも、まだ証明されていない仮説を「先端医療」という名前で販売しているだけなのか。

医者には創造性が必要です。

しかし、その創造性を「医学」にしてくれるものこそ、エビデンスと研究倫理なのだと思います。

Doctors Need Imagination. Patients Need Evidence.

Lately, I have found myself thinking that being a doctor has become a rather constrained profession.

In Japan’s public health insurance system, the drugs we can prescribe, the tests we can order, and the indications for using them are all defined in considerable detail. On top of that, there are clinical practice guidelines that tell us, in effect, “For this disease, start with this,” followed by “then do this,” and so on.

Of course, none of this is necessarily a bad thing.

These systems have reduced our reliance on individual experience and intuition alone, while helping ensure that patients receive a certain standard of care regardless of where they are treated. They have played an important role in maintaining the quality of Japanese medicine.

At the same time, however, it is also true that the work of a doctor is increasingly beginning to resemble an algorithm:

Look at the symptoms → consult the guidelines → order the recommended tests → prescribe the recommended medication.

If that were all there was to medicine, AI might eventually become better at it than we are.

That is precisely why I believe that doctors will need more creativity in the future, not less.

But there is an important trap here.

Being Free from Guidelines Is Not the Same as Being Free from Science

In the world of private-pay medicine, treatments whose clinical value has not yet been firmly established are appearing one after another: exosomes, various forms of regenerative medicine, and more recently, intravenous methylene blue, among others.

I am not opposed to new treatments. Quite the opposite. I have always been fascinated by new ideas.

Extracellular vesicles, including exosomes, are a particularly fascinating field of research when it comes to understanding how cells communicate with one another. Clinical applications are already beginning to emerge.

However, a 2024 systematic review and meta-analysis of clinical trials found that while early data on safety are encouraging, there are substantial differences among studies in terms of the diseases being treated, the source of the extracellular vesicles, manufacturing methods, dosage, and route of administration. In other words, this is not yet a standardized treatment. Journal of Extracellular Vesicles, 2024;13.

The same is true of regenerative medicine.

“It’s your own cells, so it’s safe.”

“Because it’s regenerative medicine, there are fewer side effects.”

Medicine is not that simple.

Adverse events associated with unproven stem-cell therapies have already been documented in numerous reports. Bauer and colleagues reviewed complications including infections, tumor formation, and neurological disorders. Stem Cells Translational Medicine, 2018;7(9):676–685.

And there is one phrase I have been hearing more and more lately:

“There isn’t enough evidence yet, but we plan to collect the evidence going forward.”

At first glance, that sounds remarkably scientific.

But I think we need to stop and think about what it actually means.

“We’ll Gather the Evidence Later” Is Not a Free Pass

If you genuinely intend to generate evidence, you formulate a research hypothesis, define the patient population, establish primary endpoints in advance, record adverse events, develop a statistical analysis plan, and obtain approval from an ethics committee.

And, perhaps most importantly, you record the results even when the treatment doesn’t work.

Only then are you really conducting clinical research.

If, instead, you tell patients:

“It might work.”

“There isn’t enough evidence yet.”

“But it’s private-pay, so the treatment costs several thousand dollars.”

—and administer the treatment anyway, only to collect cases afterward and say, “We’re conducting research,” then we are talking about something quite different.

To put it bluntly, it begins to look like an experiment on human beings who are paying to participate.

Of course, medical progress depends on research involving human subjects.

Phase I clinical trials, in a broad sense, are experiments involving human beings.

But a human experiment conducted as legitimate research is fundamentally different from an unvalidated medical intervention being sold to patients as a treatment.

As physicians and medical researchers, I believe we have a responsibility to keep those two things clearly separate.

Methylene Blue: Interesting Science, but Not a “Wellness Drip”

Another treatment I have been hearing more about recently is intravenous methylene blue.

Methylene blue itself is certainly not some mysterious or dubious substance. It has been used in medicine for a long time and has well-established pharmacological effects in conditions such as methemoglobinemia.

Its effects on the mitochondrial electron transport chain have also been studied, making it a fascinating subject from the perspective of basic science.

So far, so good.

But then the reasoning sometimes goes like this:

It affects mitochondria.

Therefore, it makes cells healthier.

Therefore, it may reverse aging.

Therefore, let’s give it intravenously to healthy people.

There are several very large bridges missing between those steps.

And methylene blue is not simply a “blue antioxidant.”

It also inhibits monoamine oxidase A, or MAO-A. Ramsay and colleagues demonstrated the inhibitory effect of methylene blue on MAO-A and reported the pharmacological basis for the possibility of serotonin toxicity when it is combined with serotonergic drugs such as SSRIs. British Journal of Pharmacology, 2007;152(6):946–951.

In other words, this is not a drug that should be casually turned into a cosmetic IV drip simply because “it seems good for mitochondria.”

Medicine Advances Because We Follow a Sequence

There is, of course, an obvious objection.

Every new medical treatment begins without evidence. So are we saying that we should never use a treatment for which there is no evidence?

If that were the rule, medicine would never advance.

The world’s first treatment for anything cannot possibly have an established evidence base at the moment it is first developed.

What matters is the sequence.

Formulate a hypothesis.

Conduct basic research.

Investigate toxicity.

Determine an appropriate dose.

Obtain ethical approval.

Then conduct clinical trials.

That process, I believe, is what creativity in medicine actually looks like.

Creative medicine does not mean trying whatever idea happens to occur to you on your patients.

It means developing a new hypothesis and then testing and proving it within the rules of science.

If we lose sight of that distinction, the phrase “cutting-edge medicine” can become a magical expression that seems to justify almost anything.

Creativity Needs Guardrails

I am genuinely concerned that public insurance systems and clinical guidelines may gradually squeeze creativity out of medicine.

But at the same time, I feel equally strongly about something else:

Being free from guidelines is not the same as being free from science.

In fact, doctors practicing private-pay medicine may have an even greater responsibility to impose strict scientific guardrails on themselves precisely because they no longer have the guardrails provided by the public insurance system.

There is nothing wrong with challenging the boundaries of medicine.

On the contrary, that is how medicine moves forward.

But before charging a patient for a new treatment, we should stop and ask ourselves one question:

Is this genuinely a treatment for the patient’s benefit?

Or am I simply selling an unproven hypothesis under the attractive label of “cutting-edge medicine”?

Doctors need creativity.

But what turns that creativity into medicine is precisely what keeps it grounded: evidence and research ethics.

酸素を使って生きる生命は、酸素から逃げることができません。

私たちはミトコンドリアによって、酸素から莫大なエネルギーを取り出しています。しかしその一方で、酸素を使う以上、活性酸素という火花もまた避けることができない。

この火花は、少量であれば細胞のシグナルになります。免疫を立ち上げ、傷を治し、運動後の適応を促し、ミトコンドリアを鍛える。しかし過剰になれば、脂質を酸化し、DNAを傷つけ、タンパク質を変性させ、慢性炎症へとつながっていく。

つまり生命に必要なのは、活性酸素をゼロにすることではありません。

必要なのは、制御された活性酸素です。

ここで中心的な役割を担うのが、NF-κB と Nrf2 という二つの転写因子です。

NF-κBは、炎症のアクセルです。

感染、TNF-α、紫外線、喫煙、高血糖、そしてROS。こうした刺激が加わると、細胞内でIκBが分解され、NF-κBが核内へ移動します。そしてTNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS、接着分子などの遺伝子発現を促します。

これは本来、悪い反応ではありません。

感染が起きたとき、傷ができたとき、体は炎症を立ち上げなければならない。免疫細胞を呼び、外敵を排除し、組織修復を始める。そのためにNF-κBは必要です。NF-κBとIκBが免疫・炎症応答の中心にあることは、Baldwinの総説でも整理されています。Annu Rev Immunol. 1996;14:649-683 {8717528}。

問題は、このアクセルが踏まれっぱなしになることです。

NF-κBが慢性的に活性化すると、炎症性サイトカインが増え、MMPが増え、ROSが増えます。さらにDNA、脂質、タンパク質が傷つき、ミトコンドリア機能も低下していく。肌でいえば、慢性炎症、色素沈着、コラーゲン分解、老化促進の方向へ傾く。

一方で、Nrf2は抗酸化防御の司令塔です。

通常、Nrf2はKeap1というタンパク質に捕まえられ、細胞質で分解されやすい状態に置かれています。ところが酸化ストレスや電気親和性ストレスが加わると、Nrf2はKeap1から解放され、核内へ移動します。そしてAREという配列に結合し、HO-1、NQO1、GCLC/GCLM、グルタチオン系、SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの発現を促します。

つまりNrf2は、活性酸素を直接消すだけの仕組みではありません。

細胞に対して、「防御体制を整えなさい」「解毒能力を上げなさい」「グルタチオンを維持しなさい」「ミトコンドリアを守りなさい」と命令する、遺伝子レベルの司令塔なのです。Nrf2が酸化ストレスと毒性応答を調節する中心因子であることは、Maの総説で詳しく整理されています。Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401-426 {23294312}。

このNF-κBとNrf2は、単純な敵味方ではありません。

NF-κBは必要です。
Nrf2も必要です。

炎症を立ち上げる力がなければ、感染に対応できない。
しかし炎症を鎮める力がなければ、組織は自分自身の炎症で傷ついていく。

健康とは、この二つが適切に切り替わることです。

火災報知器にたとえるなら、NF-κBは警報装置です。異常を知らせ、人を集め、緊急対応を始める。Nrf2は消火設備であり、修復班です。酸化ストレスを抑え、解毒を進め、組織環境を整え、次の炎上を防ぐ。

警報装置は必要です。

しかし、鳴りっぱなしでは暮らせません。

慢性炎症とは、まさにこの状態です。NF-κBが鳴り続け、ROSが増え、ミトコンドリアが傷つき、さらにROSが増える。そして、そのROSがまたNF-κBを刺激する。こうして炎症と酸化ストレスの悪循環が生まれます。

ここでNrf2が適切に働くと、流れは変わります。

抗酸化酵素が増え、グルタチオンが維持され、解毒が進み、ROSが抑えられます。その結果、NF-κBの過剰な活性化も鎮まりやすくなる。Nrf2とNF-κBの分子クロストークについては、Wardynらの総説でも、Nrf2の欠如がNF-κB活性やサイトカイン産生を増強しうることが論じられています。Biochem Soc Trans. 2015;43:621-626 {26551702}。

ここまで考えると、抗酸化とは単にビタミンCやビタミンEを摂ることではないとわかります。

抗酸化とは、炎症のアクセルであるNF-κBと、抗酸化・解毒の司令塔であるNrf2のバランスを整えることです。

NF-κBが過剰になれば、慢性炎症と酸化ストレスへ傾く。
Nrf2が適切に働けば、抗酸化、修復、恒常性維持へ向かう。

生命に必要なのは、ゼロROSではありません。

制御されたROSです。

そして健康とは、炎症を立ち上げる力と、それを静かに収める力が、必要なタイミングで切り替わることなのです。

NF-κB and Nrf2
The Accelerator of Inflammation and the Master Regulator of Antioxidant Defense

Life that depends on oxygen cannot escape oxygen.

Our mitochondria enable us to extract enormous amounts of energy from oxygen. Yet the very process of using oxygen inevitably produces reactive oxygen species (ROS)—the biological equivalent of sparks.

In small amounts, these sparks serve as essential cellular signals.

They activate immune responses.

They promote wound healing.

They drive adaptation after exercise.

They stimulate mitochondrial biogenesis.

But when produced in excess, they oxidize lipids, damage DNA, denature proteins, and ultimately contribute to chronic inflammation.

The goal of biology, therefore, is not to eliminate reactive oxygen species altogether.

What life requires is carefully regulated ROS.

Two transcription factors play central roles in maintaining this balance: NF-κB and Nrf2.

NF-κB is the accelerator of inflammation.

A wide variety of stimuli—including infection, tumor necrosis factor-α (TNF-α), ultraviolet radiation, cigarette smoke, hyperglycemia, and ROS themselves—trigger the degradation of IκB, allowing NF-κB to translocate into the nucleus.

Once activated, NF-κB promotes the expression of numerous inflammatory genes, including TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and various adhesion molecules.

This is not inherently a harmful process.

When infection occurs or tissue is injured, inflammation must be initiated.

The body needs to recruit immune cells, eliminate invading pathogens, and begin tissue repair.

NF-κB is indispensable for these protective responses. As Baldwin’s classic review described, the NF-κB/IκB signaling pathway is one of the central regulators of immune and inflammatory responses.

The problem arises when the accelerator remains pressed.

Chronic activation of NF-κB increases inflammatory cytokine production, elevates matrix metalloproteinases (MMPs), and promotes further ROS generation.

DNA, lipids, and proteins sustain cumulative damage.

Mitochondrial function gradually declines.

In the skin, this translates into chronic inflammation, hyperpigmentation, collagen degradation, and accelerated aging.

In contrast, Nrf2 serves as the master regulator of antioxidant defense.

Under normal conditions, Nrf2 is bound by the regulatory protein Keap1, which targets it for continuous degradation in the cytoplasm.

However, when oxidative or electrophilic stress occurs, Nrf2 is released from Keap1 and translocates into the nucleus.

There, it binds to Antioxidant Response Elements (AREs) and induces the expression of numerous protective genes, including heme oxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO1), GCLC/GCLM, glutathione-related enzymes, superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase.

In other words, Nrf2 does far more than directly neutralize reactive oxygen species.

It functions as a genomic command center, instructing cells to strengthen their defenses:

“Increase antioxidant capacity.”

“Enhance detoxification.”

“Maintain glutathione.”

“Protect the mitochondria.”

As summarized by Ma, Nrf2 is one of the body’s principal regulators of oxidative stress responses and cellular detoxification.

Importantly, NF-κB and Nrf2 are not simple enemies.

Both are essential.

Without NF-κB, the body could not mount an effective defense against infection.

Without Nrf2, inflammation would never properly resolve, and tissues would gradually become victims of their own inflammatory responses.

Health depends not on eliminating either pathway, but on allowing them to alternate appropriately.

A useful analogy is that of a building’s fire safety system.

NF-κB is the fire alarm.

It detects danger, alerts the building, and mobilizes emergency responders.

Nrf2 is the fire suppression and repair system.

It extinguishes the fire, repairs the damage, restores order, and prepares the building for future challenges.

A fire alarm is indispensable.

But no one could live comfortably in a building where the alarm never stopped ringing.

That persistent alarm is analogous to chronic inflammation.

NF-κB remains continuously activated.

ROS production increases.

Mitochondria become damaged.

Damaged mitochondria generate even more ROS.

Those additional ROS further stimulate NF-κB.

A vicious cycle of inflammation and oxidative stress is established.

When Nrf2 functions appropriately, however, the cycle begins to reverse.

Antioxidant enzymes increase.

Glutathione levels are maintained.

Detoxification pathways become more efficient.

ROS are brought under control.

As oxidative stress diminishes, excessive NF-κB activation also becomes easier to suppress.

The molecular crosstalk between Nrf2 and NF-κB has been extensively discussed by Wardyn and colleagues, who noted that impaired Nrf2 signaling may enhance NF-κB activation and inflammatory cytokine production.

Seen from this perspective, antioxidant medicine is clearly about far more than simply taking vitamin C or vitamin E.

Its true objective is to maintain the balance between NF-κB, the accelerator of inflammation, and Nrf2, the master regulator of antioxidant defense and detoxification.

When NF-κB dominates unchecked, chronic inflammation and oxidative stress prevail.

When Nrf2 responds appropriately, antioxidant defense, tissue repair, and cellular homeostasis are restored.

Life does not require zero reactive oxygen species.

It requires well-regulated reactive oxygen species.

Ultimately, health depends on possessing both the ability to initiate inflammation when necessary and the ability to resolve it once its purpose has been fulfilled.

The wisdom of biology lies not in perpetual activation, nor in complete suppression, but in knowing precisely when to accelerate—and when to apply the brakes.

地球上の哺乳類は、ミトコンドリアを細胞内に抱え込んだことで、酸素から莫大なエネルギーを取り出す力を手に入れました。

しかしそれは同時に、酸素が生み出す毒性とも共に生きることを意味しました。

酸素は、生命を動かす。
しかし酸素は、生命を傷つける。

この矛盾を制御するために、私たちの体にはSOD、カタラーゼ、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、Nrf2といった、多層的な抗酸化システムが備わっています。

抗酸化とは、活性酸素をゼロにすることではありません。

酸素という強大なエネルギー源を、生命が使いこなし続けるための、精巧な安全装置なのです。

活性酸素という言葉を聞くと、多くの人はまず「体に悪いもの」と考えるかもしれません。

老化の原因。
シミやシワの原因。
癌や動脈硬化の原因。
だから、できるだけ消したほうがよい。

たしかに、これは一面では正しいのです。

過剰な活性酸素は、脂質を酸化し、DNAを傷つけ、タンパク質を変性させ、ミトコンドリア機能を低下させます。酸化ストレスが加齢性疾患、炎症、神経変性、心血管疾患などに関与することは、多くの研究で示されています。酸化ストレスという概念そのものは、Harmanのフリーラジカル老化仮説以来、老化研究の中心的テーマのひとつになってきました。J Gerontol. 1956;11:298-300 {13332224}。

しかし、ここで一つ大きな落とし穴があります。

活性酸素は、単なる毒ではありません。

少量の活性酸素は、細胞にとって重要なシグナルでもあるのです。

運動をした後にミトコンドリアが増える。
免疫細胞が細菌を殺す。
細胞がストレスに適応する。
血管が反応する。
傷が治っていく。

こうした生命反応の多くに、活性酸素は関わっています。つまり、活性酸素は消し去るべき敵ではなく、制御すべき情報分子でもあるのです。ROSが細胞内シグナル伝達に関与することは、Finkelらによっても整理されています。Nature. 2000;408:239-247 {11089981}。

問題は、活性酸素が存在することではありません。

問題は、活性酸素の産生と消去のバランスが崩れることです。

私たちの体では、ミトコンドリアの電子伝達系、炎症細胞のNADPHオキシダーゼ、紫外線、喫煙、高血糖、鉄や銅を介した金属反応などによって、日々スーパーオキシドが生まれています。

スーパーオキシドは、最初にSOD、つまりスーパーオキシドジスムターゼによって過酸化水素へと変換されます。ここで大事なのは、SODは活性酸素を完全に消すのではなく、別の形へ変えるということです。

次に過酸化水素は、カタラーゼやグルタチオンペルオキシダーゼによって水へと処理されます。

カタラーゼは主にペルオキシソームで働き、過酸化水素を水と酸素に分解します。グルタチオンペルオキシダーゼはセレン依存性の酵素で、還元型グルタチオンを使って過酸化水素を水へ還元します。酸化されたグルタチオンは、グルタチオン還元酵素によって再び還元型へ戻されます。そのときに必要になるのがNADPHです。

つまり、抗酸化とは単独の栄養素の話ではありません。

SOD。
カタラーゼ。
グルタチオンペルオキシダーゼ。
グルタチオン還元酵素。
NADPH。
ペントースリン酸経路。
ビタミンC。
ビタミンE。
コエンザイムQ10。
ポリフェノール。
カロテノイド。
そしてNrf2。

これらが、まるでオーケストラのように連動して、酸素の毒性を制御しているのです。

一方で、この処理が追いつかなくなると、過酸化水素は鉄や銅の存在下でヒドロキシラジカルを生みます。これが非常に厄介です。

ヒドロキシラジカルは反応性が高く、体内の酵素で直接安全に処理することが難しい。脂質膜を傷つけ、DNAを酸化し、タンパク質を変性させる。ここから、MDA、4-HNE、8-OHdG、AGEといった酸化損傷のマーカーが生まれます。

つまり、酸化ストレスとは、活性酸素があることではありません。

活性酸素を処理するネットワークが破綻し、反応性の高い分子が脂質、DNA、タンパク質、ミトコンドリアを傷つけ始めた状態なのです。

ここで重要になるのが、Nrf2-ARE経路です。

Nrf2は、細胞が酸化ストレスを感知したときに働く、防御システムの司令塔のような存在です。Nrf2が活性化すると、SOD、カタラーゼ、グルタチオン関連酵素、ヘムオキシゲナーゼ1など、抗酸化・解毒に関わる酵素群の発現が誘導されます。Nrf2-ARE経路は、酸化ストレスや電気親和性ストレスに対する細胞防御の中心的機構として知られています。Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009;49:75-97 {19182219}。

ここまで見てくると、「抗酸化物質を摂ればよい」という単純な話ではないことがわかります。

ビタミンCにはビタミンCの役割があります。
ビタミンEにはビタミンEの役割があります。
グルタチオンにはグルタチオンの役割があります。
ポリフェノールには、直接的なラジカル消去だけではなく、Nrf2を介した間接的な防御反応を促す可能性もあります。

ビタミンEは脂質膜の中で脂質過酸化を止め、ビタミンCは酸化されたビタミンEを再生する。水溶性と脂溶性の抗酸化物質が、細胞内外で役割を分担しているのです。ビタミンCによるビタミンEラジカルの再生については、Packerらが整理しています。Am J Clin Nutr. 1991;53:189S-193S {1985389}。

一方で、抗酸化物質を過剰に入れればよい、という考え方には慎重であるべきです。

活性酸素は、運動後の適応やミトコンドリア新生にも関与します。実際、ビタミンCとビタミンEの大量補充が、運動によるインスリン感受性改善や内因性抗酸化防御の誘導を妨げる可能性を示した報告もあります。Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:8665-8670 {19433800}。

つまり、活性酸素をすべて消せば健康になる、という発想は危ういのです。

生命に必要なのは、ゼロ活性酸素ではありません。

適切な活性酸素です。

少なすぎれば、シグナルが消える。
多すぎれば、組織が傷つく。
必要なのは、制御されたゆらぎです。

ここが、抗酸化医療やアンチエイジング医療を考えるうえで、もっとも重要な視点だと思います。

抗酸化とは、単にサプリメントを飲むことではありません。

睡眠。
運動。
血糖制御。
紫外線対策。
禁煙。
過剰な鉄負荷を避けること。
ミトコンドリア機能を維持すること。
炎症を慢性化させないこと。
そして、必要に応じて栄養素を補うこと。

これらすべてが、抗酸化システムの一部です。

酸素を使う生命は、酸素から逃げられません。

私たちは、酸素によって生かされ、酸素によって傷つけられる存在です。

だからこそ体は、活性酸素を消すのではなく、飼いならしている。

抗酸化とは、酸素の否定ではありません。

酸素との共存です。

ミトコンドリアという発電所を手に入れた生命が、その内部で生じる火花によって自らを焼き尽くさないために進化させた、精密な安全装置。

それが、抗酸化システムなのです。

私たちが本当に考えるべきなのは、「どの抗酸化物質が効くか」だけではありません。

活性酸素は、どこで、どれくらい、何のために生まれているのか。

それを処理する酵素系は十分に働いているのか。

グルタチオンは再生されているのか。

NADPHは供給されているのか。

Nrf2は適切に応答しているのか。

そして、その人の生活、炎症、代謝、ミトコンドリア、紫外線曝露、血糖変動はどうなのか。

抗酸化を語るということは、ビタミンを語ることではありません。

酸素を使って生きる生命そのものを語ることなのです。

Are Reactive Oxygen Species Really the Villains?
The Story of Energy and Oxidative Stress in Oxygen-Breathing Life

Mammals acquired an extraordinary evolutionary advantage when their cells incorporated mitochondria: the ability to extract vast amounts of energy from oxygen.

But this remarkable innovation came with a price.

The same oxygen that sustains life also has the potential to damage it.

Oxygen powers life.

Yet oxygen can also injure life.

To resolve this paradox, our bodies have evolved a sophisticated, multilayered antioxidant defense system consisting of superoxide dismutase (SOD), catalase, glutathione, vitamins C and E, Nrf2, and many other components.

Antioxidant defense does not mean eliminating reactive oxygen species (ROS).

Rather, it is the intricate safety system that allows living organisms to harness oxygen—the most powerful source of biological energy—without being destroyed by it.

When people hear the term reactive oxygen species, many immediately think of something harmful.

They are blamed for aging.

For wrinkles and hyperpigmentation.

For cancer and atherosclerosis.

Therefore, the common conclusion is that they should be eliminated as much as possible.

There is certainly some truth to this.

Excessive ROS oxidize lipids, damage DNA, denature proteins, and impair mitochondrial function. Numerous studies have demonstrated that oxidative stress contributes to age-related diseases, chronic inflammation, neurodegeneration, and cardiovascular disorders. Ever since Harman proposed the Free Radical Theory of Aging in 1956, oxidative stress has remained one of the central concepts in aging research.

However, there is an important misconception hidden within this view.

Reactive oxygen species are not merely toxic by-products.

At physiological levels, they also function as indispensable signaling molecules.

ROS participate in many essential biological processes.

They stimulate mitochondrial biogenesis after exercise.

They enable immune cells to destroy invading bacteria.

They help cells adapt to stress.

They regulate vascular function.

They contribute to wound healing.

In other words, reactive oxygen species are not enemies to be eradicated; they are signaling molecules that must be carefully regulated. As Finkel and colleagues have emphasized, ROS play fundamental roles in intracellular signal transduction.

The real problem is not that ROS exist.

The problem arises when the balance between their production and their removal is disrupted.

Every day, superoxide is continuously generated within our bodies through mitochondrial electron transport, NADPH oxidase in inflammatory cells, ultraviolet radiation, cigarette smoke, hyperglycemia, and metal-catalyzed reactions involving iron and copper.

The first line of defense is superoxide dismutase (SOD).

SOD converts superoxide into hydrogen peroxide.

Importantly, SOD does not eliminate ROS altogether—it transforms one reactive species into another that can be more safely managed.

Hydrogen peroxide is then detoxified by catalase and glutathione peroxidase.

Catalase, primarily located within peroxisomes, decomposes hydrogen peroxide into water and oxygen.

Glutathione peroxidase, a selenium-dependent enzyme, reduces hydrogen peroxide to water using reduced glutathione (GSH). The oxidized glutathione is subsequently regenerated by glutathione reductase, a process that depends on NADPH.

Antioxidant defense, therefore, is never the work of a single nutrient.

It is an integrated network.

SOD.

Catalase.

Glutathione peroxidase.

Glutathione reductase.

NADPH.

The pentose phosphate pathway.

Vitamin C.

Vitamin E.

Coenzyme Q10.

Polyphenols.

Carotenoids.

And Nrf2.

Together, they function like a finely coordinated orchestra, maintaining control over oxygen’s potentially destructive chemistry.

Problems arise when this network becomes overwhelmed.

Under such conditions, hydrogen peroxide reacts with iron or copper through the Fenton reaction, producing the hydroxyl radical.

This is where oxidative stress becomes especially dangerous.

Hydroxyl radicals are extraordinarily reactive.

Unlike superoxide or hydrogen peroxide, they cannot be safely detoxified by dedicated enzymes once formed.

Instead, they immediately attack nearby molecules—damaging membrane lipids, oxidizing DNA, denaturing proteins, and impairing mitochondria.

As these injuries accumulate, biomarkers such as malondialdehyde (MDA), 4-hydroxynonenal (4-HNE), 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG), and advanced glycation end products (AGEs) begin to appear.

Oxidative stress, therefore, is not simply the presence of reactive oxygen species.

It is the failure of the antioxidant network to control them, allowing highly reactive molecules to damage lipids, DNA, proteins, and mitochondria.

One of the most important defense mechanisms against this imbalance is the Nrf2–ARE pathway.

Nrf2 acts as the master regulator of the cellular antioxidant response.

When oxidative stress is detected, Nrf2 activates the expression of numerous protective genes, including SOD, catalase, glutathione-related enzymes, heme oxygenase-1, and many other antioxidant and detoxification proteins.

The Nrf2–ARE pathway is now recognized as one of the body’s central defense systems against oxidative and electrophilic stress.

Understanding these mechanisms makes it clear that antioxidant biology is far more complex than simply “taking antioxidants.”

Vitamin C has its own role.

Vitamin E has its own role.

Glutathione has its own role.

Polyphenols may not only scavenge free radicals directly but also stimulate endogenous antioxidant defenses through activation of Nrf2.

Vitamin E interrupts lipid peroxidation within cell membranes, while vitamin C regenerates oxidized vitamin E, illustrating the elegant cooperation between water-soluble and lipid-soluble antioxidants throughout the body.

At the same time, we should be cautious about assuming that “more antioxidants are always better.”

Reactive oxygen species are also essential for exercise adaptation and mitochondrial biogenesis.

Indeed, studies have reported that high-dose supplementation with vitamins C and E may blunt improvements in insulin sensitivity and suppress the activation of endogenous antioxidant defenses normally induced by exercise.

The idea that health can be achieved simply by eliminating all reactive oxygen species is therefore misleading.

Life does not require zero ROS.

It requires the right amount of ROS.

Too little, and essential cellular signaling disappears.

Too much, and tissues are damaged.

Health depends on a carefully regulated dynamic balance.

This, perhaps, is the most important principle in both antioxidant medicine and longevity science.

Antioxidant therapy is not merely about taking supplements.

It includes adequate sleep.

Regular exercise.

Glycemic control.

Protection from excessive ultraviolet exposure.

Smoking cessation.

Avoiding iron overload.

Maintaining mitochondrial health.

Preventing chronic inflammation.

And, when appropriate, providing the nutrients that support these endogenous systems.

All of these are components of antioxidant defense.

Life that depends on oxygen can never escape oxygen.

We are sustained by oxygen.

We are also vulnerable to it.

That is precisely why evolution did not eliminate reactive oxygen species.

Instead, it learned how to tame them.

Antioxidant defense is not a rejection of oxygen.

It is a strategy for coexistence with oxygen.

It is the exquisitely engineered safety system that allows organisms possessing mitochondrial “power plants” to prevent the sparks generated within them from consuming the entire cell.

That is the true nature of the antioxidant system.

Ultimately, the questions we should be asking are not simply, “Which antioxidant works best?”

Rather:

Where are reactive oxygen species being produced?

How much is being generated?

For what biological purpose?

Are the enzymatic antioxidant systems functioning properly?

Is glutathione being regenerated efficiently?

Is NADPH sufficiently available?

Is Nrf2 responding appropriately?

How do lifestyle, inflammation, metabolism, mitochondrial function, ultraviolet exposure, and glycemic variability influence this balance?

To discuss antioxidants is not merely to discuss vitamins.

It is to discuss the very nature of life itself—life powered by oxygen.

ビタミンCというと、多くの人は「抗酸化物質」という言葉を思い浮かべます。

抗酸化。
つまり、活性酸素を消すもの。

先日、こんな質問を受けました。

「細菌を殺すときにも活性酸素を使うのなら、ビタミンCはその大切な活性酸素まで消してしまうのではないですか」

これは、とても本質的な問いです。

私たちの体は、活性酸素をただの毒として扱っているわけではありません。むしろ、必要な場面では活性酸素を積極的に使っています。

たとえば、細菌が体内に侵入したとき、最前線に出るのが好中球です。好中球は細菌を飲み込み、その内部の小さな袋、つまりファゴソームの中で活性酸素を発生させます。NADPHオキシダーゼによってスーパーオキシドが作られ、過酸化水素を経て、ミエロペルオキシダーゼにより次亜塩素酸が作られます。

いわば好中球は、細菌を殺すために、体内で小さな化学兵器を使っているのです。Hamptonらは、好中球ファゴソーム内における酸化物質、ミエロペルオキシダーゼ、細菌殺傷の関係を整理しています。Blood, 1998;92(9):3007-3017 {PMID:9787133}。

では、ビタミンCはその働きを邪魔するのでしょうか。

結論から言えば、通常の生理的な範囲では、ビタミンCは免疫のブレーキではありません。むしろ、活性酸素という強い武器を使う免疫細胞のための、安全装置に近い存在です。

好中球は、ビタミンCを高濃度に取り込みます。CarrとMagginiの総説では、ビタミンCは好中球などの貪食細胞に蓄積し、遊走、貪食、ROS生成、微生物殺傷、さらに炎症後のアポトーシスとクリアランスに関与すると整理されています。Nutrients, 2017;9(11):1211 {PMID:29099763}。

ここで大切なのは、活性酸素の「場所」です。

好中球が細菌を殺すとき、活性酸素は体中に無秩序に撒き散らされるわけではありません。細菌を取り込んだファゴソーム内で、局所的に作られます。敵のいる場所で、敵に向けて使われるのです。

ところが、同じ活性酸素でも、それが細胞膜、血管内皮、DNA、ミトコンドリアに向かえば、今度は自分自身を傷つけます。

つまり、活性酸素は絶対悪ではありません。

敵に向かえば武器になります。
味方に向かえば傷になります。

ビタミンCの役割は、その武器を無条件に取り上げることではありません。免疫細胞が活性酸素を使うべき場所で使い、使い終わったあとには、自分自身や周囲の組織を酸化傷害から守る。その酸化還元環境を整えることにあります。

抗酸化とは、活性酸素をゼロにすることではありません。

必要な活性酸素まで消してしまえば、免疫も、運動適応も、細胞内シグナルも成り立ちません。

抗酸化とは、活性酸素の量、場所、時間を整えることです。

スーパーオキシドは上流で処理する。
過酸化水素は酵素ネットワークで制御する。
ヒドロキシラジカルは、できた瞬間に周囲を酸化してしまうため、消すのではなく、作らせない。

この流れを理解すると、ビタミンCは「活性酸素を消すサプリ」という単純な存在ではなくなります。

ビタミンCは、体が活性酸素を正しく使うための分子なのです。

最後に、こうまとめたいと思います。

ビタミンCは、免疫のブレーキではありません。
活性酸素という武器を使う細胞の、安全装置です。

そしてもう一歩踏み込めば、

活性酸素は敵ではありません。
敵に向ければ武器になり、味方に向けば傷になります。
抗酸化とは、その武器の向きを整える仕組みです。

「活性酸素を消す」のではありません。
「活性酸素を使いこなす」のです。

ビタミンCとは、そのために人間の体が必要としてきた、古くて新しい分子なのだと思います。

Is Vitamin C, an Antioxidant, a Friend or a Foe of the Immune System?

When people think of vitamin C, the first thing that usually comes to mind is the word “antioxidant.”

An antioxidant is, by definition, something that neutralizes reactive oxygen species (ROS).

The other day, I was asked an interesting question:

“If immune cells use reactive oxygen species to kill bacteria, doesn’t vitamin C also eliminate those very ROS that are essential for immunity?”

It is an excellent question because it touches on a fundamental principle of biology.

Our bodies do not regard reactive oxygen species simply as toxic by-products. On the contrary, they actively generate and use them when needed.

A classic example is the neutrophil, one of the body’s frontline defenders against bacterial infection. When bacteria invade, neutrophils engulf them into tiny intracellular compartments called phagosomes. Inside these phagosomes, an oxidative burst occurs: NADPH oxidase generates superoxide, which is converted into hydrogen peroxide, and myeloperoxidase (MPO) subsequently produces hypochlorous acid—a highly potent antimicrobial agent.

In other words, neutrophils employ a remarkably sophisticated chemical weapon system to destroy invading microbes. Hampton and colleagues elegantly summarized the relationship between reactive oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing within neutrophil phagosomes (Blood, 1998;92(9):3007–3017).

So, does vitamin C interfere with this process?

The answer is no—at least under normal physiological conditions.

Rather than acting as a brake on immunity, vitamin C functions more like a safety system for immune cells that rely on reactive oxygen species as powerful weapons.

Neutrophils actively accumulate extraordinarily high concentrations of vitamin C. As reviewed by Carr and Maggini, vitamin C is concentrated within phagocytic cells, where it supports chemotaxis, phagocytosis, ROS generation, microbial killing, and even the resolution of inflammation through apoptosis and clearance of spent neutrophils (Nutrients, 2017;9(11):1211).

The key concept here is location.

When neutrophils kill bacteria, reactive oxygen species are not released indiscriminately throughout the body. They are generated locally inside the phagosome, precisely where the pathogen has been confined.

The weapon is deployed exactly where the enemy is.

The same reactive oxygen species, however, become harmful if they attack cell membranes, vascular endothelial cells, DNA, or mitochondria. In that situation, they no longer destroy pathogens—they damage our own tissues.

Reactive oxygen species, therefore, are not inherently “good” or “bad.”

Directed toward pathogens, they become weapons.

Directed toward our own cells, they become sources of injury.

The role of vitamin C is not to indiscriminately disarm these weapons. Rather, it helps maintain the optimal redox environment, allowing immune cells to generate ROS where they are needed while protecting surrounding tissues from unnecessary oxidative damage once their mission has been accomplished.

Antioxidant defense does not mean eliminating reactive oxygen species altogether.

If all ROS were removed, immune defense, exercise adaptation, and countless intracellular signaling pathways would simply cease to function.

The true goal of antioxidant biology is to regulate the amount, the location, and the timing of reactive oxygen species.

Superoxide should be managed at the upstream level.

Hydrogen peroxide should be tightly controlled by enzymatic antioxidant networks.

Hydroxyl radicals, because they oxidize nearby molecules almost instantly after they are formed, are not something we “scavenge” effectively—instead, the priority is to prevent their formation in the first place.

Understanding this sequence changes the way we think about vitamin C.

It is not simply “a supplement that removes free radicals.”

Vitamin C is a molecule that enables the body to use reactive oxygen species appropriately.

I would summarize it this way:

Vitamin C is not a brake on the immune system.

It is the safety mechanism for cells that wield reactive oxygen species as weapons.

And perhaps, we can take the idea one step further.

Reactive oxygen species are not our enemies.

Directed against pathogens, they become weapons.

Directed against ourselves, they become wounds.

Antioxidant defense is the biological system that ensures those weapons are pointed in the right direction.

The objective is not to eliminate reactive oxygen species.

It is to use them wisely.

Vitamin C is one of the timeless molecules that the human body has relied upon to accomplish exactly that.